肝移植现状与进展

作者:朱继业  发布时间:2006-06-30 00:15:44 点击数:
导读:                 肝移植现状与进展一.概述  1.肝移植的发展概况  肝移植起始于20世纪50年代,迄今已有近50年的历史。1955年Welch首先施行了狗的同种异体异位肝移植,1959年Moore首先施行了狗…
                 肝移植现状与进展
一. 概述
  1.肝移植的发展概况
  肝移植起始于20世纪50年代,迄今已有近50年的历史。1955年Welch首先施行了狗的同种异体异位肝移植,1959年Moore首先施行了狗的同种异体原位肝移植。1963年3月1日Starzl在美国丹佛市首先为一位先天性胆道闭锁患儿施行了原位肝移植手术,次年Absolon首次在临床施行异位肝移植,均未获得长期存活。1967年7月23日Starzl为一肝癌患者施行原位肝移植,获得1年以上的长期存活,标志着肝移植进入临床应用阶段。80年代初,由于环孢素A的问世和肝移植的主要适应症由肝癌转向各种终末期肝硬化,特别是1983年美国国家健康研究所评议开发会议正式发布文告认为肝移植是终末期肝脏疾病的有效治疗方法,使得肝移植得以迅猛发展。在这期间,总例数巨增,新的移植中心不断涌现,手术存活率逐步上升。80年代末、90年代初以来,肝移植出现了一个新的飞跃,突破了许多传统的框框,主要表现在(1)新术式不断涌现,如减体积肝移植、活体部分肝移植、劈离式肝移植、背驮式肝移植、与其它器官联合移植等。(2)出现新的适应症:肝移植不再是单纯择期性手术,也适用急诊、抢救陷于急性肝功能衰竭肝昏迷的患者。(3)新的长效保存液UW液的问世。(4)新的强力免疫抑制剂步入临床。(5)多种免疫耐受模式的创制。(6)术中转流技术的应用。
  2.我国肝移植的发展
1973年同济医科大学器官移植研究所率先在国内系统的开展犬同种原位肝移植研究。1977年上海第二医科大学附属瑞金医院也开展了犬肝移植实验。是年两医院先后在上海和武汉各施行临床肝移植一例,从而揭开了我国肝移植的序幕。1977—1983年,我国大陆有18个单位共施行了57例临床肝移植,但由于效果不佳,肝移植自1984年起基本处于停顿状态。进入90年代,由于国际上肝移植进展迅速,手术例数和效果均与日俱增,我国新一代中青年医师去国外学习肝移植,国内许多单位在物质和经费上予以大力支持,使得我国的肝移植也得以迅猛发展。特别是近两年,我国肝移植发展迅速,1999年全国肝移植达120例,2000年已超过200例,2001年达到500例,2003年突破1000例。其中北京大学器官移植中心已经达到300例。

二.肝移植的适应症和禁忌症
  (一)适应症
  1.良性终末期肝病
   (1)终末期肝硬化:是目前首要的适应症,包括原发性胆汁性肝硬化、坏死后型肝硬化和原发性硬化性胆管炎所致的肝硬化。对于乙型肝炎所致的慢性肝功能衰竭,过去曾因复发率高而存在争议,由于乙肝免疫球蛋白(HBIG)和拉米呋定的应用,术后乙肝复发率大大降低,也成为主要适应证之一。丙型肝炎肝移植后,复发率较乙肝为低。
   (2)急性或亚急性肝功能衰竭
   (3)先天性胆道闭锁
   (4)先天性肝代谢障碍:包括肝豆状核变性(Wilson病)、酪氨酸血症、神经髓鞘磷脂蓄积症、半乳糖血症、糖原蓄积症、苯丙酮酸尿等。
   (5)Budd-Chiari综合征
   (6)初次肝移植失活
  2.肝脏恶性肿瘤:开展初期认为,尚未发生远处或腹腔广泛转移但已不能用肝切除手术治疗的各种中晚期肝癌,是采用肝移植的适应时机。但是随着肝移植技术的日趋成熟,对中晚期肝癌施行肝移植治疗却发生了越来越大的争议。肝移植权威Starzl最初认为中晚期肝癌是适应症,后来却认为是禁忌症,最后定为相对适应症。反对的理由主要是癌易复发,60%在移植半年内复发。对于伴有肝硬化的早期肝癌,目前国外越来越多的学者认为肝移植的疗效优于肝切除,其理由主要有(1)原发性肝癌是多中心生长的,切除一处,另一处亦存在复发问题(2)肝硬化病变是进行性的,切除术后常并发大出血和肝功能衰竭。在开展肝移植的过程中,常会遇到术前诊断为良性终末期肝病者在做肝移植时发现合并早期肝癌,称为“意外癌”,Koneru、Nashan分别报道了肝移植对意外癌的疗效满意。综上,可将肝癌肝移植手术时机归结为(1)恶性程度较低的中晚期肝癌,如纤维板层癌、肝门胆管癌,甲胎蛋白阴性癌   (2)意外癌(3)伴有肝硬化的早期肝癌。
  (二)禁忌症
  1.肝癌已有腹腔内或远处转移
  2.明显的感染、活动性结核
  3.合并其它重要器官功能不全,不能耐受手术

三.肝移植的术前准备
  (一)供体和受体的选配
  1.免疫学要求:肝脏具有免疫特惠器官的性质,供受体的选配可以不如其他器官移植那么严格。目前的观点是肝移植供受者血型最好是同型,至少需符合输血原则。至于淋巴细胞毒交叉配合试验和HLA配型对肝移植来讲并不十分严格。
  2.供体的要求(1)年龄≤50岁(2)肝脏健康无病,亦没有可能累及肝脏的全身性疾病,如高血压、动脉硬化、结核病、肿瘤等(3)非长期休克后死亡者
  (二)术前检查:
  1.实验室检查:血、尿、便常规,BT+BG,生化全项,电解质
          乙肝五项,抗HCV,抗HIV,CMV抗原,抗CMV-IgG,
          抗CMV-IgM
          HCV-RNA PCR
          凝血全项,血氨
          AFP,CEA,HLA-A、B,HLA-DRB1
          血气分析
  2.影像学及其它检查:胸片,心电图
             彩超,腹部增强CT
             上消化道造影
             核素心肝比
             肝穿刺活检(必要时)
  (三)术前特殊医嘱:配血6000ml
            血浆 3000ml
            血小板 (必要时)
            纤维蛋白原、凝血酶原复合物、白蛋白各10瓶
            术前晚及术晨6点各服CsA 250mg, 骁悉1g
            术前一天肠道准备:红霉素0.5 灭滴灵 0.4 口服,9am 、11am、1pm 各一次,5pm口服甘露醇150ml加4倍水。术前晚灌肠,术晨清洁灌肠。
            腹部及双侧腋窝备皮

四.供体手术
  (一)快速联合肝肾切取术
  1、快速联合肝肾切取术
    适用于无心跳供体,肝脏通常和肾脏一并获取
    1.供体取仰卧位,消毒铺巾,取上腹部大十字切口,上至剑突,下至耻骨联合,左右至腋后线。
    2.在肝表面迅速撒上冰屑降温。
    3.在腹主动脉分叉处剪开腹主动脉前壁,插入带气囊导管灌注。
    4.在胆总管进入十二指肠前横断,剪开门静脉前壁,插管开始灌注。
    5.剪开膈肌,在右心房下方剪断肝上下腔静脉建立流出道。
    6.沿胰头游离十二指肠,横断肠系膜,将结肠及小肠游离置于体外。
    7.游离双侧输尿管及肾周围组织。
    8.剪断肝左右三角韧带,沿胃小弯剪断肝胃韧带。
    9.在脾门切断胰尾,在腹主动脉插管处横断腹主动脉及下腔静脉,紧贴脊柱自下向上游离至胸腔,在胸腔内横断胸主动脉,将双肾、输尿管、肝脏、胰腺一并取出。
    10.剪开胆囊底,UW液冲洗胆道。
    11.分离肝和肾。
    12.将器官放入装有4℃UW液的容器中保存。
  (二)脑死亡供肝切取术
     适用于血流动力学稳定的脑死亡供体
    1.切口同上,开腹后首先检查供肝质量。
    2.检查有无异常肝动脉,分别结扎切断脾动脉、胃左动脉、胃右动脉和胃十二指肠动脉。
    3.于胰腺上缘切断胆总管,冲洗胆道。
    4.解剖门静脉及其属支并插管。
    5.游离肝周围韧带,显露肝上和肝下下腔静脉。
    6.剪开腹主动脉前壁并插管,经门静脉和腹主动脉同时灌注,剪开下腔静脉引流。
    7.肝脏降温后游离,腹腔动脉干从腹主动脉起始处切取,门静脉靠近脾静脉和肠系膜上静脉汇合处切断,肝脏带着部分膈肌和右肾上腺切除。
    8.剪开胆囊底,UW液冲洗胆道。
    9.将器官放入装有4℃UW液的容器中保存。
  (三)供肝的修整与检查
    1.将供肝转移至盛有0~4℃的UW液的容器中。
    2.检查供肝的灌注是否均匀、质地是否柔软、除外占位,检查肝动脉、腔静脉等是否无损。
    3.修建胆总管,在左右肝管汇合下方1~2cm处横断。
    4.修剪门静脉主干,结扎切断门静脉主干上的小分支,在脾静脉和肠系膜上静脉汇合处上方横断门静脉。
    5.自腹腔干及肠系膜上动脉根部开始修剪动脉,完全游离肠系膜上动脉、脾动脉和胃左动脉,然后沿肝总动脉向肝门处游离,结扎切断胃十二指肠动脉及胃右动脉。
    6.胆总管、门静脉、肝动脉修剪完毕后,剪除周围其余组织,包括肝十二指肠韧带内脂肪、淋巴结等。
    7.修剪肝下下腔静脉,缝扎右肾上腺静脉后切断,去除右肾上腺及周围组织。
    8.修剪肝上下腔静脉,分别缝扎左右膈静脉并切断。
    9.剪断肝裸区附着的膈肌及肝镰状韧带、冠状韧带、左右三角韧带。
    10.再次冲洗胆道。
    11.结扎肝圆韧带、左右三角韧带及其他可能出血处。
    12.经门静脉插管灌洗UW液,仔细检查门静脉及下腔静脉有无渗漏。

五.病肝切除及受肝手术过程
  1.全麻成功后,取仰卧位。行肋缘下“屋顶”样切口,右侧至腋后线水平(平行于下腔静脉水平),左侧过左锁骨中线。
  2.解剖肝十二直肠韧带,靠近肝门分离出肝动脉、胆总管并切断,游离出门静脉。
  3.分离左、右侧三角韧带、冠状韧带,解剖暴露肝后下腔静脉。
  4.解剖右侧腋静脉及右侧大隐静脉,置管准备转流,门静脉置管转流,转流量>1000ml/min,然后在门静脉分叉处横断之。
  5.阻断肝上及肝下下腔静脉,同时开始下腔静脉转流,然后横断肝上下腔静脉及肝下下腔静脉。取出病肝,充分止血。
  6.先吻合供肝之肝上下腔静脉,吻合后用40C林格氏液(500ml加10g白蛋白)持续注入供肝门静脉,冲洗肝内残余的UW液。再吻合肝下下腔静脉。
  7.停门静脉转流后吻合门静脉,吻合前预先放出门静脉血,以防止血栓形成。
  8.门静脉恢复血流后停肝上及肝下下腔静脉阻断,肝脏恢复血运,颜色由浅黄变为深红,停下腔静脉转流。
  9.解剖受体肝动脉近端,然后与供肝行端端吻合术。
  10.行胆总管端端吻合术或胆肠吻合术,放置“T”管。

六.活体肝移植手术
  主要用于解决因为供肝不足导致患者在等待肝移植时死亡的问题,最先用于小儿肝移植,近来也用于成人肝移植。
  (一) 左侧供肝切取手术
   1.术前对供体进行全面检查以评价是否适合行肝切除术。
   2.游离肝左叶,在肝门解剖肝左动脉至肝总动脉,解剖门静脉左支至门静脉主干。
   3.游离左肝静脉或左肝静脉与肝中静脉共干。
   4.划出预定切开肝脏的界线,用超声刀切开肝实质,在贴近肝切面处分离并切断左肝管。
   5.门静脉左支内插管灌注。
   6.依次切断门静脉左支、肝左动脉和左肝静脉或合并肝中静脉。
   7.再次灌注门静脉,冲洗胆道。
  (二)右侧供肝切取手术
   1.游离肝右叶,在肝门解剖肝右动脉至肝总动脉,解剖门静脉右支至门静脉主干。
   2.游离右肝静脉。
   3.超声刀切开肝实质,在贴近肝切面处分离并切断右肝管。
   4.门静脉右支内插管灌注。
   5.依次切断门静脉右支、肝右动脉和右肝静脉。
   6.再次灌注门静脉,冲洗胆道。
  (三)病肝切除及供肝植入手术
   1.病肝切除与背驮式肝移植相似,注意保留足够长的门静脉左右分支和肝静脉的三个分支。
   2.供体肝静脉与受体肝静脉端端吻合,同时经门静脉灌注白蛋白液。
   3.供体门静脉与受体门静脉端端吻合。
   4.开放血管灌注移植肝脏。
   5.9-0或10-0滑线行肝动脉端端吻合。
   6.胆管空肠Roux-en-Y吻合。
   7.留置引流管,逐层关腹。

七.肝移植术后监测及处理:
  1.生命体征:术后早期应密切监测血压、脉搏、呼吸、CVP等,有条件时也可进行心排出量、肺动脉压等检测,待患者情况稳定后减少监测频率。
  2.血、尿常规:早期每日一次,待结果正常后可每周两次。
  3.血液生化检查:早期每日一次,以了解肝、肾功能的情况,待结果正常后可每周两次。
  4.凝血功能检查:凝血酶原时间PT,部分凝血活酶时间APTT,凝血酶原活动度PTA,FIB,FDP等DIC全套检查,第一周每天一次,其后每周两次直至正常。
  5.血电解质检查:K+、Na+、Cl-、Ca++等检查早期每日一次,待结果正常后可每周两次。
  6.环孢A血药浓度监测:静脉给药时,每天检测两次;改为口服后,每日早晨查一次谷值,待血药浓度基本稳定后,可每周检查一次。另外,现在多主张进行C2的检测,即服药2小时后的血药浓度,认为此浓度更能代表环孢A在体内的吸收程度,我们有部分病人也已改为检测C2。
  7.肝炎病原学检查:乙肝两对半及HBVDNA,HCVPCR和抗HCV的检测术后一周内即应检查,1月后、3月后仍需复查。
  8.HIVPCR、抗HIV检测:术后一周内即应检查,1月后、3月后仍需复查。
  9.CMV血清血检查:CMV抗原、抗CMV IgG、IgM与培养同时取标本。
  10.血氨检查:患者神志异常时每日检查一次直至神志恢复正常。
  11.血病原菌培养:在ICU期间要定期检查,其后有感染症状出现时随时检查并加药敏检测。
  12.分泌物、引流物细菌培养:每周检查一次,如怀疑有感染则随时检查。
  13.胸大片:肝移植术后可出现肺部感染、胸腔积液、肺水肿等肺部病变,术后早期可每日拍床旁胸片,带呼吸功能稳定后每周拍一次胸片直至正常,如怀疑肺部病变,则随时进行检查。
  14.超声检查:尽可能采用彩色超声多普勒检查,它不仅可以显示肝实质回声有无异常、胆管有无扩张、胸腹腔有无积液等,还可以准确显示各吻合血管的直径和血流动力学的情况。术后每周应作一次超声检查直至正常。另外,术中超声的应用越来越受到重视,术中对吻合的肝动脉进行超声检查,若血流状态不好可及时补救以减少术后肝动脉并发症。
  15.CT、MRI检查:CT检查可以了解肝脏的大小,实质是否均匀,有无脓肿、坏死以及肿瘤复发,腹腔有无积液,血管内有无血栓,胆道系统有无狭窄、扩张积结石等。术后病人条件允许后就应行CT检查。
MRI检查对胆道系统呈象效果较好,因此在胆道系统并发症时或CT诊断不明确是可行MRI检查。
  16.血管造影:在怀疑有血栓形成或肿瘤复发时进行。
  17.骨扫描:怀疑肿瘤骨转移时进行。
  18.T管造影:术后2~3周、拔管前、以及带管期间出现黄疸怀疑胆道系统疾病时都应进行T管造影。
  19.肝活检:肝脏移植术后病情复杂,移植肝可出现各种各样的病理改变,如排异、肝缺血、感染等。其临床表现、实验室检查、影像学检查有很多相似之处。往往需要肝活检来加以区分,同时也可以正确评价移植肝的病理变化。一般手术后7天、1月、半年和1年时常规做活检,当病情变化需要行可随时活检明确诊断。另外所取病理组织应加做CMV免疫组化检测已确定肝脏组织有无CMV感染。
  20.上消化道造影:术后病人条件允许后就应进行,以了解食管胃底有无静脉曲张、溃疡等病变。

八.肝移植术后的免疫抑制治疗
  1.以CsA为主的联合方案:
  CsA:术前晚及术晨各口服200mg
  术后早期以静脉持续输注为主,5mg/kg/d(根据血药浓度调节用量),血药浓度谷值(服药前)保持在500-600ng/ml。改为口服后10mg/kg/d(根据血药浓度调节用量),各期血药浓度谷值:术后1月内400ng/ml;术后1-3月300-400ng/ml;术后3-6月250-300ng/mg;术后6月-1年150—200ng/ml;术后1年以后100-150ng/kg。另外,目前多提倡C2(即服药后两小时的血药浓度)的检测,术后前3个月为1000ng/ml,3-12个月800ng/ml,12个月后600mg/ml。
  激素:术中甲强龙1g静脉滴注
     术后第一天:甲强龙500mg iv Qd
     术后第二天:甲强龙160mg iv Bid
     术后第三天:甲强龙120mg iv Bid
     术后第四天:甲强龙80mg iv Bid
     术后第五天:甲强龙40mg iv Bid
     术后第六天:甲强龙20mg iv Bid
     术后第七天:甲强龙20mg iv Qd或强的松每天20mg口服Qd
     3个月内:强的松20mg口服Qd
     3-6个月:强的松15mg口服Qd
     6个月后:强的松5-10mg口服Qd
  骁悉:术后早期每天1g口服Bid(或胃管内注入),其后逐渐减量,半年后可考虑停药。
  硫唑嘌呤:1.5mg/kg/d口服(或胃管内注入),其后注渐减量为1mg/kg/d,术后9个月后可考虑停药。
  骁悉与硫唑嘌呤可任选一个,骁悉相对副作用较小,但价格较贵;硫唑嘌呤价格便宜但副作用较大。
  2.以FK506为主的联合用药方案:即FK506加激素、骁悉或硫唑嘌呤
FK506:0.15mg/kg/d口服(或胃管内注入),血药浓度谷值(服药前)维持在10-15ng/ml,其后可逐渐减量。

九.肝移植术后并发症及其处理
  (一)血管并发症
  1.腹腔内大出血:术后72小时以内的大出血多为血管结扎不牢靠、结扎线脱落;72小时以后的大出血常见原因有(1)血管结扎线脱落(2)腹腔内感染,腐蚀主要血管,多见是肝动脉破裂而突发大出血(3)肝组织缺血坏死
  2.血管栓塞:主要是肝动脉栓塞,特别是小儿肝移植和伴有血管变异、畸形和血管病变者;门静脉栓塞则较为少见。术后早期发生肝动脉栓塞十分危险,多引发广泛肝组织坏死,导致肝功能衰竭而死,肝动脉分支栓塞,则可形成区域性肝梗死,可继发感染而成脓肿或败血症死亡。晚期发生的血管栓塞可由侧枝形成而代偿,也可导致慢性肝功能不全。
  (二)胆道并发症
  1.胆漏:主要原因是胆管血供不足引起的胆管坏死,因此切取病肝时对胆总管不要过多地游离以免影响血供;供体的胆管相对缺少血供,应尽量短;吻合动脉后应观察受体胆总管断端有无血液流出,以确认胆总管是否缺血。另一原因由吻合有张力或缝合技术不完善所致。
  2.胆管狭窄:多发生在移植术后1—4个月,吻合口狭窄多由手术操作所致,非吻合口狭窄则由于胆管供血不足、灌注损伤或供肝保存时间过久引起胆管壁损伤。胆管狭窄往往继发胆管炎症和胆泥形成。可首先考虑介入治疗或内窥镜疗法,必要时需再次手术。
  3.胆泥形成:严重时可遍及整个肝内胆管,尸检时可见整个胆管树为胆栓所铸成。其形成原因可能为(1)长期不完全性胆道梗阻(2)急性排斥或保存期内冷热缺血损害,易伴发感染,使胆管黏膜坏死脱落所致。
  (三)急性排斥反应
  1.临床表现:急性排斥反应常发生在移植肝功能恢复后,常发生在术后3个月内,也可早在5-10天。经免疫抑制剂逆转后,仍然可以在术后半年以至一年内多次重复间隔出现。急性排斥反应中起主要作用的是细胞免疫,在肝脏移植后出现发热、肝脏肿大并存在压痛、黄疽加深、胆汁分泌骤减和颜色变淡、肝功能异常、血清胆红素急剧上升、碱性磷酸酶上升、凝血酶原时间延长等均需高度怀疑排斥反应。目前认为急性排斥反应主要依靠肝活检并根据组织学所见进行诊断。
  2.病理表现:①汇管区明显的炎细胞浸润,包括淋巴母细胞或活化的淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。②胆管损害和肝小叶中央周围淤胆。③小叶间门静脉或中央静脉的血管内皮炎。对于确立诊断而言至少需有其中两项,只要出现了汇管区炎细胞浸润和胆管损伤,即可建立急性排斥反应的诊断。若有50%以上的胆管出现损伤,或见血管内皮炎即可确诊无疑。
  3.鉴别诊断
  (1) 肝脏原发无功能:发生早,术后无肝功能恢复期
  (2) 环孢A中毒:起病较缓和,有血CSA浓度谷值持续上升。
  4.治疗方案:
  (1) 激素冲击疗法:第一天甲强龙1g iv,第二、三天甲强龙500mg iv Qd
  (2) 停CsA改用FK506。
  (3) 上述方法无效时,可考虑使用OKT3 5mg/d连用10-15天,或抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)。
  (四)感染:
  1.细菌感染:肝移植患者术后最常见的感染是细菌感染,与手术操作、各种引流管、及抵抗力低下有关。一旦发生感染尽可能按照细菌培养及药敏结果选择抗生素。抗细菌药物以广谱为主,其范围应覆盖革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌。抗生素的选择应是对肝、肾毒性小的药物。
  2.真菌感染:真菌感染是肝移植术后死亡的重要原因之一,因为使用各种导管及光谱抗生素的大量使用,真菌感染率较高,大多在术后2个月内发生。应按照培养和药敏的结果进行治疗,但即使培养是阴性结果,如果出现不明原因的发热使用抗生素效果不佳时,建议加用抗真菌药物如大扶康或二性霉素B等。
  3.病毒感染:最常见的是CMV感染,可引起移植肝的排斥反应等严重后果。肝移植术后病人应定期做CMV抗原和抗体的血清血检查,一旦发现CMV抗原阳性,如无任何症状,既病毒血症,也应使用更昔洛韦治疗10mg/kg/day分两次静脉输液,直至病原学检查阴性为止;如患者出现靶器官的症状,使用更昔洛韦治疗10mg/kg/day分两次静脉输液,效果不佳时可加用磷甲酸(可耐)及丙种球蛋白。CMV感染极易复发,因此使用时间最短持续两周以上。
  4.病毒性肝炎:大部分属于肝炎复发,大剂量的乙肝免疫球蛋白(HBIg)的应用可对预防乙肝病毒复发有较好效果,术中无肝期给于10000单位,术后每天一次持续6天,其后每月给药一次。但乙肝免疫球蛋白价格昂贵,无法常规使用。拉米呋啶是核酸类似药,能抑制DNA的复制,目前认为在肝移植前后用药能抑制乙肝病毒的复发。术前HbeAg、HbeAb阳性的患者均可口服拉米呋啶100mg/d,术后仍需持续服药,并定期复查乙肝指标。
  (五)其它近期并发症:高血压症,高血脂症,ARDS等
  (六)常见的远期并发症
  1.肿瘤
  (1) 肿瘤复发
  (2) 新生肿瘤:淋巴瘤常见
  2.慢性排斥:发生率约8%,病理学改变主要标志(1)肝动脉系统管腔逐渐变狭窄(2)胆管树系统渐渐闭塞(3)汇管区淋巴细胞浸润少见
  3. 高血压、糖尿病、骨质疏松症、神经系统损害等

                                        
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